Чому печінка не завжди відновлюється після відмови від алкоголю: вчені знайшли можливе пояснення

Печінка вва­жа­є­ться одним із неба­га­тьох орга­нів люд­сько­го тіла, зда­тних ефе­ктив­но від­нов­лю­ва­ти­ся навіть після зна­чних ушко­джень. Проте за тяж­ко­го алко­голь­но­го ура­же­н­ня цей меха­нізм може дава­ти збій, і від­мо­ва від алко­го­лю не зав­жди при­зво­дить до пов­но­го від­нов­ле­н­ня тка­ни­ни. Нове дослі­дже­н­ня допо­мо­гло поясни­ти, чому це відбувається.

Роботу вико­на­ли нау­ков­ці з Університету Іллінойсу в Урбана-Шампейн, Університету Дюка та дослі­дни­цько­го цен­тру Chicago Biohub. Результати опу­блі­ко­ва­но на сайті Університету Іллінойсу та пред­став­ле­ні як нове поясне­н­ня меха­ні­зму пору­ше­н­ня реге­не­ра­ції печінки.

Як у нормі відновлюється печінка

У здо­ро­во­му орга­ні­змі зрілі клі­ти­ни печін­ки можуть тим­ча­со­во втра­ча­ти части­ну своєї спе­ці­а­лі­за­ції, пере­хо­ди­ти в стан актив­но­го поді­лу, а після завер­ше­н­ня реге­не­ра­ції знову ста­ва­ти пов­но­цін­ни­ми клі­ти­на­ми печінки.

Саме зав­дя­ки цьому меха­ні­зму орган зда­тний від­нов­лю­ва­ти­ся навіть після зна­чної втра­ти тканини.

Однак під час дослі­дже­н­ня вчені з’я­су­ва­ли, що за тяж­ко­го алко­голь­но­го ура­же­н­ня клі­ти­ни ніби «застря­га­ють» посе­ред цього про­це­су. Вони вже пере­ста­ють бути пов­ні­стю зрі­ли­ми, але так і не пере­тво­рю­ю­ться на клі­ти­ни, зда­тні актив­но від­нов­лю­ва­ти тка­ни­ну. У резуль­та­ті такі клі­ти­ни майже не вико­ну­ють своїх фун­кцій, а наван­та­же­н­ня на здо­ро­ві ділян­ки печін­ки ще біль­ше зростає.

Що саме порушує регенерацію

Дослідники порів­ня­ли здо­ро­ві зраз­ки печін­ки із тка­ни­на­ми паці­єн­тів, які стра­жда­ли на алко­голь­ний гепа­тит і цироз.

Аналіз пока­зав мас­шта­бні пору­ше­н­ня сплай­син­гу РНК — про­це­су, під час якого клі­ти­на обро­бляє гене­ти­чну інфор­ма­цію перед син­те­зом біл­ків. Якщо цей меха­нізм пра­цює непра­виль­но, клі­ти­на може ство­рю­ва­ти дефе­ктні або непра­виль­но зібра­ні молекули.

Виявилося, що зміни зачі­па­ють тися­чі генів. При цьому про­бле­ма поля­гає не лише у кіль­ко­сті виро­бле­них біл­ків. Через помил­ки сплай­син­гу деякі білки опи­ня­ю­ться не в тих части­нах клі­ти­ни, де повин­ні пра­цю­ва­ти, тому не можуть вико­ну­ва­ти свої біо­ло­гі­чні функції.

Яку роль відіграє білок ESRP2

Однією з най­ва­жли­ві­ших зна­хі­док стало різке зни­же­н­ня рівня білка ESRP2.

У нормі цей білок бере участь у пра­виль­но­му сплай­син­гу РНК. У клі­ти­нах печін­ки, пошко­дже­них алко­го­лем, його кіль­кість зна­чно змен­шу­є­ться, що, ймо­вір­но, запу­скає лан­цюг пору­шень, які зава­жа­ють нор­маль­ній регенерації.

Щоб пере­ві­ри­ти цю гіпо­те­зу, дослі­дни­ки про­ве­ли екс­пе­ри­мен­ти на мишах. У тва­рин, позбав­ле­них гена, від­по­від­аль­но­го за син­тез ESRP2, вини­ка­ли дуже схожі пору­ше­н­ня реге­не­ра­ції печін­ки, які нага­ду­ва­ли зміни, вияв­ле­ні у паці­єн­тів із тяж­ки­ми алко­голь­ни­ми захворюваннями.

Чому знижується рівень ESRP2

Подальший ана­ліз пока­зав, що клю­чо­ву роль, імо­вір­но, віді­грає хро­ні­чне запалення.

Під час пере­ро­бле­н­ня алко­го­лю клі­ти­ни печін­ки ушко­джу­ю­ться, через що до тка­ни­ни актив­но мігру­ють клі­ти­ни імун­ної систе­ми. Вони виді­ля­ють сигналь­ні моле­ку­ли та факто­ри росту, які під­три­му­ють запаль­ну реа­кцію. За дани­ми авто­рів, саме ці сигна­ли при­гні­чу­ють виро­бле­н­ня та актив­ність білка ESRP2.

Щоб пере­ві­ри­ти це при­пу­ще­н­ня, вчені про­ве­ли екс­пе­ри­мен­ти на куль­ту­рах клі­тин. Після бло­ку­ва­н­ня одно­го з реце­пто­рів, який бере участь у пере­да­чі запаль­них сигна­лів, рівень ESRP2 почав від­нов­лю­ва­ти­ся, а пору­ше­н­ня сплай­син­гу РНК стали менш вираженими.

Що це означає для майбутнього лікування

Поки що дослі­дже­н­ня не про­по­нує гото­во­го спосо­бу ліку­ва­н­ня алко­голь­них захво­рю­вань печін­ки. Проте воно вка­зує на новий пер­спе­ктив­ний напрям для роз­роб­ки терапії.

Автори при­пу­ска­ють, що в май­бу­тньо­му можна буде впли­ва­ти на запаль­ні сигна­ли або без­по­се­ре­дньо від­нов­лю­ва­ти нор­маль­ний сплай­синг РНК, щоб повер­ну­ти клі­ти­нам зда­тність завер­шу­ва­ти про­цес регенерації.

Крім того, непра­виль­но обро­бле­ні моле­ку­ли РНК можуть стати нови­ми біо­мар­ке­ра­ми, які допо­мо­жуть рані­ше діа­гно­сту­ва­ти тяжкі алко­голь­ні ура­же­н­ня печін­ки або кон­тро­лю­ва­ти пере­біг захворювання.

Водночас дослі­дни­ки наго­ло­шу­ють, що для ство­ре­н­ня нових мето­дів ліку­ва­н­ня потрі­бні дода­тко­ві дослі­дже­н­ня, які під­твер­дять ефе­ктив­ність тако­го під­хо­ду в клі­ні­чній практиці.